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El objetivo principal de este trabajo fue desarrollar una metodolog\u00eda biocatal\u00edtica altamente selectiva para la s\u00edntesis de an\u00e1logos de casuarinas, unos compuestos de tipo alcaloide. La clave de la s\u00edntesis de estos compuestos es la formaci\u00f3n de un enlace carbono-carbono mediante una adici\u00f3n ald\u00f3lica catalizada por una clase de enzimas denominadas aldolasas. Las aldolasas son enzimas que act\u00faan en el ciclo de la glic\u00f3lisis y por tanto son especialmente id\u00f3neas para la s\u00edntesis asim\u00e9trica de compuestos polioxigenados. Su enorme potencial sint\u00e9tico estriba en que son capaces de catalizar adiciones ald\u00f3licas entre compuestos estructuralmente alejados de las reacciones que se desarrollan en los organismos vivos.<\/p>\n\n\n\n
La formaci\u00f3n estereoselectiva de enlaces carbono-carbono es una reacci\u00f3n estrat\u00e9gica en s\u00edntesis org\u00e1nica. En este sentido, metodolog\u00edas que permitan realizar esta transformaci\u00f3n con elevada eficacia y estereoselectividad son de gran importancia tanto en el laboratorio como en la industria. La sociedad demanda a la industria qu\u00edmica productos de bajo perfil de toxicidad alternativos a los convencionales con similares propiedades funcionales, manufacturados con procesos respetuosos con el medio ambiente, a partir de materias primas renovables alternativas a las del petr\u00f3leo. La industria qu\u00edmica, por tanto, demanda incorporar nuevas tecnolog\u00edas de producci\u00f3n para un futuro innovador, competitivo y sostenible y en consecuencia la tecnolog\u00eda enzim\u00e1tica es especialmente adecuada.<\/p>\n\n\n\n
Las enzimas son catalizadores biodegradables de origen natural, que permiten llevar a cabo las transformaciones qu\u00edmicas en condiciones suaves con elevada eficacia y selectividad, lo que minimiza el consumo de energ\u00eda y la generaci\u00f3n de subproductos y\/o residuos. En nuestro estudio nos centramos en las aldolasas. La utilizaci\u00f3n de estas enzimas en s\u00edntesis org\u00e1nica se inici\u00f3 en los a\u00f1os 90. Durante el \u00faltimo decenio se encuentran numerosos trabajos de investigaci\u00f3n que demuestran sus enormes potencialidades sint\u00e9ticas.<\/p>\n\n\n\n
De todos modos, aunque la utilizaci\u00f3n de aldolasas nativas es una alternativa muy prometedora, presenta limitaciones importantes de tolerancia de sustratos estructuralmente distintos del natural. El redise\u00f1o del centro activo de aldolasas ya estudiadas y el descubrimiento de otras de fuentes naturales mediante t\u00e9cnicas de cribaje masivo, ha permitido un avance excepcional de esta metodolog\u00eda, juntamente con el conocimiento detallado del proceso de reconocimiento enzima-sustrato y del mecanismo catal\u00edtico.<\/p>\n\n\n\n
El principal elemento innovador que ofrece nuestra l\u00ednea de investigaci\u00f3n en aldolasas es la selectividad. Gracias a ello, las s\u00edntesis que hemos descrito hasta el momento se caracterizan por el ahorro de pasos sint\u00e9ticos gracias a la eliminaci\u00f3n de etapas de protecci\u00f3n-desprotecci\u00f3n y un curso estereoqu\u00edmico de la reacci\u00f3n elevada. Adem\u00e1s, el redise\u00f1o racional del centro activo aplicando t\u00e9cnicas de ingenier\u00eda de prote\u00ednas, ha demostrado la extraordinaria maleabilidad de las aldolasas, lo que ha permitido hasta el momento tener una colecci\u00f3n de m\u00e1s de 150 variantes aplicables a una gran variedad estructural de materiales de partida.<\/p>\n\n\n\n
Una de las aplicaciones a nivel de laboratorio es la s\u00edntesis de iminociclitoles (deoxinojirimicina, casuarinas, fagomina\u2026 y derivados de estas sustancias). Los iminociclitoles son sustancias de origen natural mim\u00e9ticos de az\u00facares. Algunos de ellos poseen propiedades que modifican la actividad de las enzimas del metabolismo de carbohidratos y oligosac\u00e1ridos. Los carbohidratos, aparte de su funci\u00f3n energ\u00e9tica, poseen un papel fundamental en procesos de reconocimiento y se\u00f1alizaci\u00f3n molecular, como en infecciones virales, bacterianas, en met\u00e1stasis, as\u00ed como en reacciones inflamatorias. Estos procesos est\u00e1n \u00edntimamente relacionados con enfermedades como el c\u00e1ncer, diabetes tipo II, enfermedades lisosomales raras como la de Gaucher o Fabry, fibrosis c\u00edstica entre otras. Por tanto, la modulaci\u00f3n de la actividad de las enzimas modificadoras de carbohidratos y oligosac\u00e1ridos es una diana terap\u00e9utica interesante y en este sentido los iminociclitoles constituyen potenciales agentes terap\u00e9uticos para su tratamiento (P. Compain, O. R. Martin (editores), From Synthesis Iminosugars to Therapeutic Applications<\/em>, John Wiley & Sons Ltd, Sussex, England, 2007).<\/p>\n\n\n\n Otras aplicaciones a nivel de laboratorio son la s\u00edntesis de carbohidratos y sus derivados, como la treosa, desoxixilulosa, \u00e1cido si\u00e1lico y derivados del \u00e1cido si\u00e1lico, \u00e1cidos ulos\u00f3nicos, carbohidratos fosforilados, etc., hasta esfingol\u00edpidos y productos m\u00e1s sencillos quirales intermedios polioxigenados, como por ejemplo en la s\u00edntesis de estatinas.<\/p>\n\n\n\n En cuanto al sector industrial, los beneficios de esta tecnolog\u00eda son de gran importancia en aspectos tales como al ahorro del consumo energ\u00e9tico, seguridad, riesgo ambiental, generaci\u00f3n de residuos y calidad del producto final. En este sentido, hemos iniciado un proyecto Europeo del programa Horizonte2020 (acr\u00f3nimo: Carbazymes) de cuatro a\u00f1os de duraci\u00f3n y con una importante dotaci\u00f3n econ\u00f3mica. En el proyecto participan grupos de investigaci\u00f3n y empresas europeas grandes, medianas y peque\u00f1as del sector qu\u00edmico. El objetivo es aplicar toda la experiencia adquirida en aldolasas a demandas industriales concretas. El proyecto H2020 Carbazymes tiene entre sus objetivos la s\u00edntesis desde ingredientes activos (APIs) hasta productos industriales de gran volumen.<\/p>\n\n\n\n Cabe destacar la importancia de persistir en la investigaci\u00f3n b\u00e1sica para superar limitaciones y dificultades en la implementaci\u00f3n de esta metodolog\u00eda. Especialmente grave es el tiempo que normalmente se requiere para que, una vez desarrollada en el laboratorio, se implemente a nivel industrial. Este es un aspecto que se deber\u00eda considerar por los potenciales actores (empresas o investigadores p\u00fablicos y privados), aunando esfuerzos en materia de i+d. Si bien es cierto que en los \u00faltimos a\u00f1os ha habido importantes avances en el tema, con descubrimientos in\u00e9ditos en cuanto al mecanismo y la obtenci\u00f3n de nuevas variantes de biocatalizadores aplicables en condiciones industriales, en el caso particular de la formaci\u00f3n de enlaces carbono-carbono los progresos son todav\u00eda incipientes.<\/p>\n\n\n\n