La estabilidad de las partículas virales es importante para el desarrollo de las vacunas que las utilizan. La modulación de esta estabilidad depende en gran medida de las cápsides víricas, estructuras que se han estudiado en profundidad durante el transcurso de esta investigación, utilizando como modelo el Virus de la Rinitis Equina A. La identificación de las regiones específicas de la cápside que regulan la estabilidad de la misma,podría contribuir positivamente al desarrollo de tratamientos antivirales dirigidos contra los aftovirus y/o al refinamiento de estrategias de vacunación basadas en la estabilización de la cápside, ya que el uso de un virus más estable permitiría un mayor rendimiento en el proceso de fermentación, disminuyendo así el tiempo y los reactivos necesarios para producir las vacunas.
Las cápsides de los virus son estructuras proteicas que protegen su material genético y que aseguran su liberación en el momento y lugar adecuados para su supervivencia. Son, por tanto, estructuras necesarias para la transmisión de los virus de una célula a otra.
Esta investigación ha querido profundizar en el conocimiento de las cápsides víricas, mediante el estudio de los mecanismos que gobiernan el equilibrio entre la estabilidad necesaria para su propagación y la labilidad imprescindible para la liberación del RNA del virus en las células que infecta. Para ello, se ha utilizado como modelo el Virus de la Rinitis Equina A, un picornavirus asociado a enfermedades respiratorias en caballos y genéticamente relacionado con un prototipo de aftovirus: el virus de la fiebre aftosa (VFA).
La estabilidad de las partículas virales es importante para el desarrollo de las vacunas que las utilizan. Un ejemplo son las producidas a partir de virus inactivados químicamente que, en el caso de los aftovirus, pueden ser inestables a pH ácido. Para resolver los problemas relacionados con la inestabilidad de estas vacunas, se están invirtiendo muchos esfuerzos en la generación de variantes de los virus que, conservando las propiedades inmunogénicas, sean más estables. En el transcurso de este trabajo, se han aislado mutantes del Virus de la Rinitis Equina A con diferentes grados de sensibilidad a pH ácido, con el objetivo de identificar los residuos implicados en esta sensibilidad.
La novedad de esta investigación consiste en la identificación de las regiones específicas de la cápside que regulan la estabilidad de la misma. Su estructura se compone de 12 pentámeros, y cada pentámero está compuesto de 5 protómeros. Un protómero contiene una copia de cada una de las 4 proteínas estructurales (VP1, VP2, VP3, VP4). Durante el estudio, todas las mutaciones del Virus de la Rinitis Equina A se localizaron en la interfaz intraprotómero entre las proteínas de la cápside. Hasta la fecha, para estabilizar las cápsides de aftovirus, solo se habían tenido en cuenta las zonas de interacción entre pentámeros. Ahora sabemos que las zonas de interacción entre las diferentes proteínas de un mismo protómero también tienen un papel importante a la hora de modular esta estabilidad.
Los resultados de este estudio podrían contribuir positivamente al desarrollo de tratamientos antivirales dirigidos contra los aftovirus y/o al refinamiento de estrategias de vacunación basadas en la estabilización de la cápside. Las vacunas tradicionales contra VFA necesitan de la producción de virus a gran escala, para lo que se utilizan fermentadores en los que se hacen crecer células que son infectadas con el virus para producir gran cantidad del mismo que luego es inactivado químicamente mediante diversos métodos. En este proceso es importante que la partícula del virus no pierda su estabilidad, lo que provocaría una pérdida importante de su capacidad de inducir inmunogenicidad. La producción de vacunas más estables disminuiría el riesgo de que las fluctuaciones de pH debidas al metabolismo celular en los fermentadores alteren la estructura del virus, pudiendo también aumentar la estabilidad térmica de las mismas y facilitar su almacenamiento.
El trabajo desarrollado en este estudio puede tener un gran valor en el sector industrial, ya que el uso de un virus más estable permitiría un mayor rendimiento en el proceso de fermentación y una disminución en el tiempo y en los reactivos necesarios para producir las vacunas.
Francisco Sobrino
Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC – Universidad Autónoma de Madrid
Con la colaboración del Departamento de Biotecnología del Instituto Nacional de Investigaciones Agronómicas (INIA)
Equine Rhinitis A Virus Mutants with Altered Acid Resistance Unveil a Key Role of VP3 and Intrasubunit Interactions in the Control of the pH Stability of the Aphthovirus Capsid» JOURNAL OF VIROLOGY. 2016, 90(21): 9725-9732. Caridi F, Cañas-Arranz R, Vázquez-Calvo A, Sobrino F, Martín-Acebes MA.
