Este trabajo aporta importantes mejoras a un método de obtener moléculas heterocíclicas, permitiendo el desarrollo de nuevas moléculas antes desconocidas. Ello se ha logrado usando ácidos de Lewis muy sencillos como catalizadores en lugar de compuestos contaminantes como el fenol. Esta investigación podría tener una gran importancia en la síntesis de medicamentos antitumorales, antimaláricos o neurofármacos.
El objetivo de la investigación fue la mejora de un tipo de reacciones muy frecuente en la síntesis de fármacos, que permite la modificación estructural de ciertos núcleos heterocíclicos mediante la creación de un enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno sobre una posición inicialmente halogenada. Hemos puesto a punto un método que permite lograr ambos tipos de transformaciones en condiciones relativamente suaves y mucho menos contaminantes que las previamente utilizadas.
Las reacciones mencionadas son muy habituales en la síntesis de fármacos de varios grupos terapéuticos, tales como los antitumorales, antimaláricos y neurofármacos. Las reacciones de formación de enlaces carbono-nitrógeno del tipo de las estudiadas se han llevado a cabo tradicionalmente utilizando fenol en gran exceso como promotor de la reacción. Se trata de un compuesto corrosivo y tóxico, por lo que es de gran interés desarrollar métodos sintéticos que eviten su empleo. Por otra parte, los dos tipos de reacciones que hemos estudiado pueden, en principio, llevarse a cabo mediante procesos de acoplamiento catalizados por diversos metales de transición. Sin embargo, estas reacciones requieren el empleo de catalizadores y ligandos de precios muy elevados.
Hemos demostrado la posibilidad de emplear ácidos de Lewis muy sencillos y asequibles (en concreto tricloruro de indio) como catalizadores de ambos tipos de procesos. Estas nuevas condiciones han permitido el acceso a una gran variedad de sistemas heterocíclicos de interés farmacológico potencial, muchos de ellos previamente desconocidos.
Los heterociclos son de importancia crucial en las industrias farmacéutica y agroquímica, constituyendo al menos el 60% de los compuestos producidos por estas industrias. Los sistemas heterocíclicos que hemos estudiado pueden considerarse “estructuras privilegiadas”, en el sentido de ser capaces de interaccionar con numerosas dianas terapéuticas y por tanto estar presentes en una gran variedad de grupos farmacológicos. Por tanto, las reacciones que hemos investigado pueden ser de interés industrial. De hecho, una parte de nuestro estudio ha consistido en demostrar la posibilidad de aplicar el método que hemos puesto a punto a la síntesis de varios fármacos. Es también relevante desde el punto de vista industrial el bajo coste de nuestro catalizador y la reducida generación de residuos.
En comparación con los métodos previamente conocidos, el nuestro evita el empleo de reactivos corrosivos y tóxicos y proporciona normalmente productos de elevada pureza, que pueden purificarse por simple filtración. De esta forma, se evita la generación de residuos formados por disolventes orgánicos volátiles en las etapas de extracción y purificación. Por tanto, nuestro trabajo proporciona la posibilidad de llevar a cabo reacciones de interés industrial en condiciones medioambientalmente más benignas, y puede considerarse por tanto incluido en el campo de la química verde.
José Carlos Menéndez, Matteo Staderini
josecm@farm.ucm.es, m.staderini@farm.ucm.es
Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica, Universidad Complutense
Referencia
“Lewis acid–catalyzed generation of C-C and C-N bonds on π-deficient heterocyclic substrates” ADVANCED SYNTHESIS AND CATALYSIS. 2015; 357: 185-195. Staderini, Matteo; Bolognesi, Maria Laura; Menéndez, José Carlos.
Este trabajo recibió financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación (CTQ2012-33272-BQU) y de la Universidad Complutense (GR35/10-A-920234). Matteo Staderini disfrutó de una beca de la Universidad Complutense.
