Este trabajo ha estudiado la influencia que ejercen las agrupaciones fluoradas sobre procesos catalizados por oro, descubriendo un proceso tándem de hidroaminación-aza-Diels Alder que, a partir de sustratos sencillos, permite generar moléculas de una gran complejidad estructural con excelente diastereoselectividad en una sola etapa reactiva. Este tipo de procesos pueden ser de gran interés para la síntesis de fármacos fluorados.
El presente trabajo se engloba dentro del estudio de la reactividad diferencial de nuevas homopropargilaminas fluoradas frente a sales de oro. La diferente funcionalización del grupo amino (como arilaminas secundarias o terciarias, amidas o carbamatos) nos ha permitido acceder a nuevos esqueletos fluorados en base a la atípica reactividad exhibida por las sales de oro (capaces de promover nuevos y peculiares modos de activación sobre enlaces múltiples C-C).
En este trabajo se combinan dos de las líneas de investigación emergentes desde el comienzo del presente siglo, como son la química de flúor y la química de oro. Desde la aparición del 5-fluorouracilo, la incorporación de flúor en moléculas orgánicas se ha convertido en una estrategia habitual en el proceso de descubrimiento de nuevos fármacos, bien mediante la modificación de compuestos naturales conocidos, o bien mediante la búsqueda sistemática de análogos más activos de fármacos ya desarrollados.
Tal y como se ha comprobado, la presencia de flúor en la estructura de ciertos fármacos, en virtud de las peculiares propiedades del flúor (elevada electronegatividad, pequeño tamaño o elevada energía de enlace C-F, entre otras), ha supuesto una mejora de las propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas de los mismos, llegando a tener un impacto extraordinario en una gran variedad de aplicaciones médicas como la anestesia, fármacos antiinflamatorios, agentes antitumorales y antivirales, antibacterianos o inhibidores del colesterol. En el año 2009, el grupo de fármacos que contenían átomos de flúor en su estructura representaban alrededor de un 20% de los fármacos del mercado. Es el caso de la atorvastatina (Lipitor), desarrollado por Pfizer para rebajar los niveles de colesterol en sangre y situado a la cabeza del ranking de fármacos más vendidos en el mundo.
Por otra parte, la catálisis con oro se encuentra en una etapa crucial de su desarrollo. Tanto en catálisis heterogénea como en catálisis homogénea, los catalizadores de oro han permitido desarrollar procesos que ninguna otra especie es capaz de catalizar. Sin embargo, a pesar de su ubicuidad a lo largo de la historia (joyería, sistemas monetarios, medicina…), el oro no se ha convertido en un “metal precioso” para la química hasta la última década, quien ha encontrado en la química del oro una poderosa herramienta sintética para la formación de enlaces C-C y C-heteroátomo mediante la activación electrófila de enlaces múltiples C-C frente a nucleófilos.
A pesar de los increíbles avances que se están experimentando en la química del oro, el estudio de la influencia que ejercen las agrupaciones fluoradas sobre los procesos catalizados por oro ha quedado en un segundo plano. Sin embargo, los peculiares modos de reactividad que ofrece la catálisis homogénea con oro, unidos a la gran complicidad Au-F, permiten llevar a cabo transformaciones muy diversas para la preparación de productos fluorados difícilmente accesibles por métodos convencionales.
En particular, la funcionalización de las homopropargilaminas fluoradas objeto de estudio como arilaminas, nos condujo al descubrimiento de un nuevo proceso tándem de hidroaminación-aza-Diels Alder formal, sin precedentes en la literatura, que permite la generación de una gran complejidad estructural a partir de sustratos sencillos, accediendo a las mostradas estructuras tetracíclicas fluoradas altamente funcionalizadas con excelente diastereoselectividad en una sola etapa reactiva.
Aunque podríamos considerar que el presente trabajo es investigación básica, ello no significa que no pueda encontrar una aplicación inmediata a nivel industrial. La industria farmacéutica y química se nutre de procesos que, en un amplio porcentaje, fueron descritos previamente en instituciones académicas. Los productos mencionados en este manuscrito son heterociclos nitrogenados fluorados, compuestos que como hemos indicado anteriormente tienen una gran relevancia en la química médica. Quizás alguno de ellos o uno de sus derivados en el futuro muestre una actividad biológica interesante que les haga susceptibles de entrar en el proceso de drug discovery.
Por otro lado, los complejos de oro, capaces de activar enlaces π-C-C bajo suaves condiciones de reacción y en reducidas cargas catalíticas, poseen propiedades únicas para el desarrollo de procesos tándem o en cascada, como el desarrollado, caracterizados por su elevada eficiencia sintética, permiten la construcción de varios enlaces en un sola operación sintética. Así, la química de oro permite implementar el desarrollo de este tipo de reacciones en cascada abriendo la puerta a la preparación de estructuras policíclicas y heterocíclicas altamente funcionalizadas (debido a la baja oxofilia y, por lo tanto, elevada quimioselectividad, exhibida por el oro) de forma eficiente, minimizando el número de operaciones sintéticas y, con ello, todos los costes económicos y ambientales derivados del aislamiento y la purificación de intermedios sintéticos.
Santos Fustero
santos.fustero@uv.es
Departamento de Química Orgánica, Universitat de València
Referencia
“Gold catalyzed stereoselective tandem hydroamination-formal aza-Diels-Alder reaction of propargylic amino esters” CHEMICAL COMMUNICATIONS. 2013; 49(13): 1336-1338. Fustero, Santos; Bello, Paula; Miró, Javier; Sánchez-Roselló, María; Maestro, Miguel A.; González, Javier; del Pozo, Carlos.
Este trabajo recibió financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación (CTQ2010-19774-C02) y de la Generalitat Valenciana
(GV/PROMETEO/2010/061). Paula Bello recibió una beca pre-doctoral de la Universitat de València.
