Este trabajo se ha centrado en la preparación de complejos ciclometalados de paladio(II) derivados de benzofenona iminas, estudiando sus propiedades antiproliferativas in vitro. Algunos de estos compuestos han demostrado ser hasta cuatro veces más potentes que el cisplatino frente al cáncer de mama y de colon.
La presente investigación se enmarca en el campo de la síntesis de compuestos de paladio(II) y el estudio de su actividad anticancerosa. Estudios anteriores han demostrado que los complejos de paladio(II) que contienen ligandos monodentados voluminosos y/o didentados o tridentados con un modo de coordinación quelato, presentan en muchos casos una alta actividad anticancerosa, algunos de ellos con un IC50 en el intervalo entre 0,1 – 10 µM [1]. Estudios con ratones con uno de estos compuestos más activos han demostrado que reduce los tumores sólidos en los ratones y alarga su vida [2].
El objetivo de este trabajo es la preparación de complejos ciclometalados de paladio(II) derivados de benzofenona iminas de fórmula general Ph2C=NR (R = fenil, 1-naftil, benzil, 1-feniletil), y el estudio de sus propiedades antiproliferativas in vitro. La actividad antiproliferativa de estos compuestos se ha comparado con cuatro compuestos ciclometalados de paladio(II) y uno de platino(II) derivados de la benzofenona imina (Ph2C=NH), previamente descritos en nuestro grupo [3-4].
Los estudios realizados han permitido establecer una relación cualitativa entre la estructura de estos compuestos y su actividad antiproliferativa en relación a las líneas celulares de cáncer de mama MDA-MB-231 y MCF-7, y de cáncer de colon HCT-116, esta última resistente al cisplatino. Así, los productos más activos presentan un balance adecuado entre lipofilia e hidrofilia.
En la figura se observa la estructura de dos de los compuestos más activos. El compuesto 1, de paladio, es cuatro veces más activo que el cisplatino frente a las líneas de cáncer de mama MDA-MB-231 y MCF-7. El compuesto 2, de platino e isoestructural al de paladio, es también aproximadamente cuatro veces más potente que el cisplatino frente a la línea de cáncer de colon HCT-116 resistente al cisplatino.
Por diferentes métodos de síntesis orgánica (condensación de benzofenonas con aminas primarias, adición de fenil-litios a benzonitrilos…) puede accederse a un gran número de benzofenona iminas. Las benzofenona iminas experimentan fácilmente la reacción de ciclopaladación, y también los co-ligandos del paladio(II) en los complejos ciclometalados pueden cambiarse fácilmente mediante reacciones de substitución. Esta reactividad debería permitir acceder a un gran número de complejos. Entre ellos esperamos encontrar complejos muy activos con IC50 inferiores a 1 µM. En la bibliografía se han descrito un par de complejos de paladio(II) con IC50 en el rango entre 0,1 y 1 µM. Uno de ellos es dinuclear, contiene aminas terciarias ciclopaladadas y una difosfina puente entre los dos centros de paladio(II), y el otro es un compuesto de coordinación iónico de paladio(II) mononuclear con un ligando tridentado quelato con átomos de nitrógeno dadores [2-5].
Aunque los productos estudiados hasta el momento no han sido patentados, están sujetos a las condiciones de un convenio de colaboración establecido entre nuestro grupo de investigación y el Centro Tecnológico LEITAT. Por otro lado, compuestos ciclometalados de paladio y platino similares a los descritos en esta publicación pero con aminas terciarias ciclometaladas se han patentado debido a sus posibles aplicaciones para el tratamiento del cáncer [6-7].
A parte de sus aplicaciones como agentes anticancerosos, los complejos ciclometalados de paladio a nivel industrial son interesantes ya que presentan aplicaciones como precatalizadores en las reacciones de acoplamiento C-C y C-N, especialmente en las reacciones de Heck, Suzuki y Buchwald-Hartwig, y como catalizadores ácidos de Lewis de algunas reacciones orgánicas [8].
Joan Albert
joanalbert@ub.edu
Departamento de Química Inorgánica, Universitat de Barcelona
Referencia
“Cyclopalladated Benzophenone Imines: Synthesis, Antitumor Activity, Cell Accumulation, DNA Interaction, and Cathepsin B Inhibition” Organometallics. 2014; 33: 7284-7292. Joan Albert, Jaume Granell, Romana Qadir, Josefina Quirante, Carme Calvis, Ramon Messeguer, Josefa Badía, Laura Baldoma, Mercè Font-Bardia, Teresa Calvet.
[1] Anti-cancer palladium complexes: a focus on PdX2L2, palladacycles and related complexes. Anant R. Kapdi, Ian J. S. Fairlamb. Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 4751
[2] Cyclopalladated compounds as chemotherapeutic agents: Antitumour activty against a murine melanoma cell line. Elaine G. Rodrigues, Luiz S. Silva, Daniela M. Fausto, Marina S. Hayashi, Simone Dreher, Edson L. Santos, Joao B. Pesquero, Luiz R. Travassos, Antonio C.F. Caires. Int. J. Cancer: 107, 498–504 (2003).
[3] Cyclopalladated benzophenone imines: Synthesis, cytotoxicity against human breast adenocarcinoma cell lines and DNA interaction. J. Albert, S. García, J. Granell, A. Llorca, M. V. Lovelle, V. Moreno, A. Presa, L. Rodríguez, J. Quirante, C. Calvis, R. Messeguer, J. Badía, L. Baldomà. Journal of Organometallic Chemistry 724 (2013) 289-296.
[4] Cyclopalladated and cycloplatinated benzophenone imines: Antitumor, antibacterial and antioxidant activities, DNA interaction and cathepsin B inhibition. J. Albert, L. D’Andrea, J. Granell, P. Pla-Vilanova, J. Quirante, M. K. Khosa, C. Calvis, R. Messeguer, J. Badía, L. Baldomà, M. Font-Bardia, T. Calvet. Journal of Inorganic Biochemistry 140 (2014) 80–88.
[5] Anti-cancer activity of a novel palladium(II) complex on human breast cancer cells in vitro and in vivo. Engin Ulukaya, Ferda Ari, Konstantinos Dimas, Elif Ilkay Ikitimur, Emel Guney, Veysel T. Yilma. European Journal of Medicinal Chemistry 46 (2011) 4957-4963.
[6] Cyclic palladium compounds having coordinated hetero bis (diphenylphosphine) ferrocene ligands which inhibit the activity of proteins and enzymes and treatment of diseases associated therewith. Antonio Carlos Fávero Caires; Claudia Bincoletto Trindade, Ivarne Luis dos Santos Tersariol. WO/2004/019924.
[7] Cyclometalated platinum(II) sigma-aryl alkylamine iodo complexes as antitumor agents and catalysts, process for preparation thereof. Ullrich Englert; Anca Beatrice Braun. WO 2009077462, A2.
[8] The potential of palladacycles: More than just precatalysts. Jairton Dupont, Crestina S. Consorti, John Spencer. Chem. Rev. 2005, 105, 2527-2571.
