Este trabajo ha desarrollado una herramienta interactiva de visualización para analizar series químicas de compuestos que comparten una misma subestructura química (scaffold o core). Se analizan los susbtituyentes o cadenas laterales de las diferentes posiciones de derivatización del core central, mostrando la información mediante un código de colores que facilita las consultas. Esta herramienta puede usarse en el análisis de patentes, adquisición de compuestos, análisis de relaciones estructura-actividad (SAR) y diseño de compuestos análogos.
En el campo de la química médica son muy populares las tablas bidimensionales SAR en las que los diferentes sustituyentes usados en una determinada posición del core central (R1) se enfrentan a los sustituyentes de otra posición de derivatización (R2) con el objetivo de identificar qué sustituyentes se han explorado en cada posición y analizar cómo éstos modulan la actividad biológica de los compuestos o cualquier otra propiedad (físico-química, ADME, toxicidad, etc). En estas tablas, los sustituyentes aparecen listados individualmente y ordenados manualmente atendiendo al criterio químico-médico del usuario. Así, para series químicas con un gran número de sustituyentes individuales en diferentes posiciones (R1, R2,…, R5), realizar este tipo de análisis de manera relativamente manual puede ser tedioso y consumir mucho tiempo. Debido a que nuestra área principal de investigación es química-biológica y química médica, esta herramienta fue pensada para el análisis de familias de compuestos con relevancia terapéutica. Sin embargo, puede aplicarse a cualquier familia de compuestos, independientemente de su uso, como por ejemplo cosméticos.
Con nuestro navegador BRCS (“Biologically Relevant Chemical Space”), los sustituyentes se agrupan automáticamente en una serie de clases establecidas y definidas en función de las posibles interacciones que estos sustituyentes pueden establecer con una diana biológica de interés. Es decir, atendiendo a las características farmacofóricas (aceptores y/o donores de puentes de hidrógeno, grupos aromáticos, hidrofóbicos, etc) de los diferentes grupos funcionales presentes en los sustituyentes. Desde un punto de vista práctico, la definición de clases y nomenclatura usada en el navegador corresponde básicamente a la definición de los grupos funcionales orgánicos, por lo que se trata de una herramienta muy intuitiva para un químico. Desde un punto de vista técnico, toda esta información se capitaliza en un nuevo fingerprint molecular: LiRIF (“Ligand-Receptor Interaction Fingerprint)
Al estar agrupados en clases, el navegador BRCS permite visualizar muy rápida y ordenadamente el tipo de química explorada: tanto la naturaleza del punto de anclaje al core central como el tipo de sustitución tras este punto de anclaje. Además, estas clases están jerarquizadas en forma de árbol, permitiendo una navegación secuencial a aquellos sub-grupos inferiores contenidos dentro de los principales.
Gráficamente, el navegador BRCS utiliza mapas calientes (heatmaps). Así, simplemente observando cambios de colores entre las diferentes clases, se pueden identificar, por ejemplo, las zonas calientes con aquellos sustituyentes más relevantes para la actividad biológica del compuesto.
Consideramos que, desde el punto de vista industrial, una de las aplicaciones más relevantes del navegador BRCS es el análisis de patentes, debido a la gran cantidad de información disponible y a la falta de herramientas automatizadas para realizar este tipo de análisis de forma sistemática. Por una parte, si se trabaja en un área muy competitiva, pueden existir muchos documentos a analizar. Por otra parte, en una única patente pueden estar incluidos cientos de compuestos químicos de una misma serie química, su inspección visual individualizada es costosa y no resulta fácil extraer conclusiones que pueden llevar a identificar huecos de la competencia: oportunidad de desarrollo con propiedad intelectual.
En nuestro grupo, utilizamos rutinariamente el navegador BRCS en transferencia de conocimiento. Por una parte, para detectar potenciales huecos, posiciones no ejemplificadas en patentes de series químicas próximas a las nuestras y que, por lo tanto, generan oportunidades de propiedad intelectual. Por otra parte, para identificar aquellos tipos de sustitución favoritos en la patente bajo análisis que puedan trasladarse a nuestras series químicas, ya sean favoritos por su elevada representatividad o por encontrarse en zonas calientes de actividad biológica.
Además, este tipo de herramientas de diseño, como ayudan a priorizar los compuestos a sintetizar, tiene un gran interés a la hora de reducir el impacto medioambiental, ya que permiten descartar la síntesis de compuestos con poca probabilidad de ser relevantes terapéuticamente.
Julen Oyarzabal
julenoyarzabal@unav.es
Centro de Investigación Médica Aplicada, Universidad de Navarra
Referencia
“Biologically Relevant Chemical Space Navigator: From Patent and Structure-Activity Relationship Analysis to Library Acquisition and Design” JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING. 2012; 52(12): 3123-3137. Rabal, Obdulia; Oyarzabal, Julen.
Este trabajo recibió financiación de la Fundación para la Investigación Médica Aplicada (FIMA) de la Universidad de Navarra, así como del Ministerio de Economía y Competitividad y del Fondo Social Europeo (Inncorpora-Torres Quevedo, PTQ-1-04781).
